Avaliação Longitudinal dos Transtornos de Humor na Transição entre a Infância e a Adolescência: Marcadores Psicopatológicos, Genéticos e de Neuroimagem

Avaliação Longitudinal dos Transtornos de Humor na Transição entre a Infância e a Adolescência: Marcadores Psicopatológicos, Genéticos e de Neuroimagem

Alternative title Longitudinal Evaluation of Mood Disorders in the Transition from Childhood to Adolescence: Psychopathological, Genetic and Neuroimaging markers
Author Pan, Pedro Mario Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Bressan, Rodrigo Affonseca Autor UNIFESP Google Scholar
Graduate program Psiquiatria e Psicologia Médica
Abstract Objetivo: O maior desafio da psiquiatria é entender a fisiopatologia dos transtornos mentais. O presente trabalho pretende investigar a hipótese pioneira de um padrão alterado de neurodesenvolvimento como um dos componentes causais dos transtornos de humor na transição entre a infância e a adolescência. Os objetivos específicos referem-se aos três estudos realizados nesta tese. Estudo 1: Avaliar se a expressão de genes candidatos é um mediador da relação entre maus tratos na infância e transtorno depressivo. Estudo 2: Avaliar se medidas de conectividade cerebral das regiões que compõem o circuito de recompensa são preditores de depressão na adolescência. Estudo 3: Avaliar a relação entre experiências psicóticas subclínicas e os transtornos mentais, particularmente os transtornos de humor, após 3 anos de seguimento. Métodos: Os três estudos foram realizados a partir da análise de dados do estudo High Risk Cohort. Durante a fase de triagem, avaliaram-se 9937 sujeitos entre 6 e 12 anos provenientes de 57 escolas públicas. Desses, 2511 sujeitos foram submetidos a uma minuciosa avaliação fenotípica cujos instrumentos permitiram o diagnóstico dos principais transtornos mentais. Uma subamostra de 750 sujeitos foi submetida a exame de ressonância magnética do cérebro e a coleta de sangue. Cerca de 80% dos indivíduos inicialmente entrevistados foram reavaliados após 3 anos com os mesmos instrumentos. Estudo 1: A expressão de 12 genes relacionados com o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, com a cascata inflamatória e com o neurodesenvolvimento foi investigada no sangue. A expressão desses genes foi avaliada como um mediador da relação entre maus tratos na infância e depressão. Estudo 2: Foi realizada uma análise por meio de imagens obtidas por ressonância magnética funcional do cérebro no estado de repouso. Modelos de regressão logística avaliaram se a centralidade do estriado ventral, uma medida de intensidade da conectividade com as demais regiões do circuito de recompensa, foi um preditor significante para depressão após 3 anos. Estudo 3: As experiências psicóticas subclínicas foram avaliadas por meio de medidas de autorrelato e de julgamento clínico. Modelos de regressão investigaram se a presença e a intensidade das experiências psicóticas foram relacionadas com os transtornos mentais. Regressão de Poisson testou a relação entre as experiências psicóticas e o número de transtornos mentais comórbidos. Resultados: Estudo 1: A expressão de genes relacionados com o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal e com a cascata inflamatória no sangue de crianças e adolescentes com depressão foi menor quando comparada àquela dos controles saudáveis. A expressão desses genes mediou a relação entre maus tratos na infância e depressão. Estudo 2: A maior centralidade do estriado ventral esquerdo foi um preditor estatisticamente significante para depressão após três anos. Esse efeito não foi encontrado em outros transtornos mentais como ansiedade, uso de substâncias e déficit de atenção e hiperatividade. Estudo 3: As experiências psicóticas subclínicas foram preditores de depressão após 3 anos de seguimento. O número de transtornos mentais comórbidos associou-se às experiências psicóticas em ambas as direções da análise. Conclusão: Este estudo de coorte permitiu que se investigassem questões fundamentais e altamente inovadoras relacionadas ao entendimento da fisiopatologia dos transtornos mentais. Aspectos psicopatológicos, genéticos e de neuroimagem foram associados ao transtorno depressivo na transição entre a infância e a adolescência. Os resultados encontrados oferecem evidências inéditas sobre o papel da inflamação, do circuito de recompensa e das experiências psicóticas subclínicas na depressão. Os achados podem sugerir alvos específicos para estratégias de identificação precoce e prevenção de transtornos mentais tais como depressão.

Objective: To investigate early psychopathological, genetic and neuroimaging aspects of mood disorders in a longitudinal community-based sample of children and adolescents. The specific aims were threefold. Study 1: To investigate candidate gene expression as a mediator for the association between childhood maltreatment and depressive disorder. Study 2: To evaluate the functional connectivity of the ventral striatum within a distributed reward network as a predictor of adolescent depressive disorder after 3 years. Study 3: To explore the bidirectional associations of mood and other common youth mental disorders with psychotic experiences over a 3-year follow-up. Methods: Study 1: The peripheral blood expression of 12 genes associated with the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, inflammation, and neurodevelopment was measured using the real-time polymerase chain reaction. Mediation models were used to test whether differentially expressed genes were significant mediators for the association between childhood maltreatment and depressive disorder. Study 2: Resting-state magnetic resonance imaging assessed the intrinsic functional connectivity within a distributed reward network. Logistic regression models tested whether striatal node strength, a measure of reward-related connectivity, predicted the onset of a depressive disorder over a 3-year follow-up. Study 3: Dimensional and categorical measurements of psychotic experiences were rated by self-report and a trained psychologist. Diagnostic interviews assessed common mental disorders. Assessments were repeated after 3 years. Logistic regression models tested the associations of psychotic experiences and common mental disorders. Poisson regression models investigated whether psychotic experiences predicted the number of comorbid disorders, a proxy for nonspecific “psychiatric load/liability”. Results: Study 1: Expression levels of genes related to the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and inflammation were lower in depressive disorder. Gene expression mediated the effect of childhood maltreatment on the risk of developing depression. Study 2: Increased left ventral striatum node strength predicted increased risk of future depressive disorder (odds ratio 1.54; 95% confidence interval = 1.09-2.18; p = 0.03). Striatal node strength did not predict other common adolescent psychopathological conditions, such as anxiety, attention deficit hyperactivity disorder, or substance use. Study 3: Bidirectional associations were found between psychotic experiences and youth mental disorders. Baseline psychotic experiences increased the likelihood of any depressive disorder at follow-up. Comorbidity analyses showed significant relationships in both directions, with an increased likelihood of psychotic experiences with greater numbers of comorbid psychiatric disorders at the corresponding time point. Conclusion: Specific psychopathological, genetic, and neuroimaging characteristics were associated with emergent depressive disorder at the transition from childhood to adolescence. These findings provide novel evidence for involvement of inflammation, the reward network, and psychotic experiences in the pathogenesis of depression, which may lead to specific targets for early identification and preventive strategies.
Keywords Crescimento e Desenvolvimento
Depressão
Psicopatologia
Coorte
Adolescência
Transtorno Bipolar
xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-coverage São Paulo
Language Portuguese
Sponsor Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Date 2017
Published in PAN, Pedro Mario. Avaliação Longitudinal dos Transtornos de Humor na Transição entre a Infância e a Adolescência: Marcadores Psicopatológicos, Genéticos e de Neuroimagem. Tese (Doutorado em Ciências) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2017.
Publisher Universidade Federal de São Paulo
Extent 134 f.
Access rights Open access Open Access
Type Thesis
URI http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/49858

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Name: Tese-16817.pdf
Size: 2.610Mb
Format: PDF
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